根据史料记载，历史上暗杀郑成功的活动不止一次。据说，清王朝曾多次收买郑军内部的人来实施暗杀。有一次收买了郑成功的厨师，计划在食品中投放孔雀屎来毒杀郑成功，后来此事虽然没有造成严重的后果，但是足见反对势力对郑成功的谋杀阴谋是存在的。
另一个疑点是马信的死。马信是清朝的降将，后来投靠郑成功任都督并得到了郑成功的信任，他在郑成功死后神秘死亡。郑成功去世的当天，马信曾经“荐一医生以为中暑，投以凉剂”，当天晚上郑成功就死了。人们分析认为，马信很可能直接参与了谋杀郑成功的行动，至少了解一部分内情。谋杀的主谋者收买了马信，事后又来个杀人灭口，以防止其泄密。
从郑成功临死前的状况看，也完全可推断他为中毒而死。汪日升的《台湾外纪》说他“以两手攀面而逝”，夏琳的《闽海纪要》说他“顿足抚膺，大呼而殂”，吴伟业《鹿樵纪闻》说郑成功死时“面目皆抓破”，沈云《台湾郑氏始末》说他“啮指而卒”等等。所有的这些记载，都可以看作是毒性发作时的症状。《闽海纪要》还记载说郑成功临终前都督洪秉诚调药以进，被郑成功扔到了地上，然后“顿足抚膺，大呼而殂”。为什么会有这样的举动？可能郑成功当时发现了有人在毒害他，只是为时已晚。